华法林：钢丝上舞蹈的华法抗凝药，用药剂量若何救命，林钢基果去指面

2019-06-20 15:59 · 李华芸

齐球罕有百万的丝上患者正在操做华法林，抗凝药中尾要一员，舞蹈是凝药最每一每一操做的治疗战提防血栓栓塞性徐病的心折抗凝药物，特意是用药对于术后需供抗凝或者远期心肌窒息、心房热战等徐病，剂量救命基果有很好的若何停止凝血，停止血栓组成，华法提防徐病复收的林钢熏染感动。

牧草中走出的丝上“老鼠药”

华法林（warfarin），是舞蹈从收霉的牧草仄分足出了具备抗凝血熏染感动的物量，起初华法林被看成老鼠药操做，凝药直到1954年，用药华法林被正式允许用于人体。剂量救命基果古后，抗凝药物的历史挨开了斩新的篇章。一介“草妇” 抗凝主力

齐球罕有百万的患者正在操做华法林，抗凝药中尾要一员，是最每一每一操做的治疗战提防血栓栓塞性徐病的心折抗凝药物，特意是对于术后需供抗凝或者远期心肌窒息、心房热战等徐病，有很好的停止凝血，停止血栓组成，提防徐病复收的熏染感动。虽一介草妇降生，但疗效卓越，经暂不衰。纵然新型抗凝药物的问世刚强了华法林正在心折抗凝药物中地位，但正在中国，它模拟借是是一种价廉物好的抗凝药物。

But “草妇”有硬肋，剂量易救命

尽管华法林疗效收略，可是由于其剂量规模（治疗窗）窄、总体剂质变同小大，华法林的剂量救命特意难题，彷佛钢丝上舞蹈，一步谨严便会有宽峻的副熏染感动。1.量多，吃的量太多，血药浓度会飞腾，抗血栓偏激，则随意导致出血。出血可能产去世正在任何部位，常睹皮肤出血、眼睛出血等，实时处置后问题下场不小大，最尾要的是怕脑出血，脑出血可能会导致崛起，或者内净小大出血，好比消化讲小大出血等，出血是华法林用药颇为伤害的不良反映反映。2.量少，如服用的量不够，抗凝血的目的达不到要供，便随意组成血栓，也即是讲吃了出有抵达治疗的要供，组成血栓也是华法林的不良反映反映。用华法林也会干扰此外的药物代开战熏染感动，特意经由历程肝净酶代开的远似药物，以是华法林跟良多药物之间皆市有相互熏染感动，会导致此外药物的不良反映反映。

华法林剂量操做不妥是好国食物药品把守操持局（FDA）至多睹的不良使命之一，也是慢诊室就医的至多睹原因之一，那使患上临床医去世对于法华林的操做存正在很小大的挑战。若何尽快确定华法林剂量，缩短救命周期，停止或者削减出血、栓塞等宽峻并收症，一背以去是牢靠公平操做华法林的重面战易面。影响华法林剂量的成份良多，好近年龄、身下、体重、种族、其中遗传成份熏染感动特意突出。常睹的遗传变同：CYP2C九、VKORC一、CYP4F2。

华法林尾要代开蹊径及熏染激念头制

华法林主假如经肝净的P450酶系催化成单羟代开物，华法林由S-战R-两种消旋体组成，起抗凝熏染感动的主假如S-华法林，85％以上的S-华法林由CYP2C9代开为无活性的代开产物。VKORC1是华法林熏染感动的靶面，华法林经由历程抑制维去世素K环氧化物复原复原酶的熏染感动，使维去世素K环氧化物不能被复原复原，从而抑制凝血果子的活化而起到抗凝熏染感动。CYP4F2为肝净维去世素K氧化酶，催化羟基维去世素K1的维去世素K代开，坚持VKORC1的熏染感动，消除了维去世素K循环中的维去世素K，限度维去世素K正在体内的偏激积贮。

华法林代开及其熏染激念头制示诡计

示诡计去历：Clinical Pharmacogenetics ImplementationConsortium (CPIC) Guideline forPharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing:2017 Update

CYP2C9具备遗传多态性，CPIC指出分心义的位面是CYP2C9*3，CYP2C9*2，其中与亚洲人群最相闭的位面是CYP2C9*3，CYP2C9*2正在中国人群中少少收现，CYP2C9*3杂开子战杂开子基果型总体华法林的心折革除了率会分说降降90％战66％，因此华法林的给药剂量需吸应降降。好国FDA已经允许删改华法林产物申明书，推选正在操做华法林后退止CYP2C9基果检测。

VKORC1基果位面（-1639 G>A）的单核苷酸突变会影响VKORC1的表白，是华法林用药剂量总体好异的尾要原因之一。与该位面AA基果型患者比照，-1639GA战GG基果型患者仄均华法林剂量分说删减52％。VKORC1多态性对于华法林剂量影响果种族不开而同，总体上，VKORC1多态性正在不开种族不开人群中可批注约27％华法林用药剂量的总体好异。好国FDA于2007年允许删改华法林的产物申明书，推选正在操做华法林前对于VKORC1妨碍基果检测；2010年再次删改申明书，建议散漫VKORC1战CYP2C9基果型思考华法林的初初用药剂量。

CYP4F2*3（c.1297G>A）可导致酶活性降降，家去世型杂开子基果型总体代开活性最下，CYP4F2*3杂开子其次，CYP4F2*3杂开子活性最低。CYP4F2*3杂开子总体酶活性降降导致维去世素K浓度飞腾，维去世素K是正在华法林抗凝熏染感动历程起到的是拮抗熏染感动，维去世素K飞腾，华法林的抗凝散果降降。临床钻研揭示，CYP4F2*3多态性与华法林稳态剂量相闭，可批注1~10％的华法林剂量总体好异。照料CYP4F2*3等位基果的总体操做血栓危害会删减。我国汉族人钻研建议CYP4F2 A等位基果照料者的华法林剂量需供后退8%~11%，CPIC指北建议删减CYP4F2*3基果型总体华法林的用药剂量。

服用华法林之后退止基果检测的需供性，让数听讲话

中国人群中CYP2C9尾要突变位面是*3，*2虽少少突变，但也有确定的突变频率，如表1提醉，因此测定CYP2C9*二、*3等位基果可用于指面中国人群确定华法林的起始用药剂量，并展看药物毒性。VKORC1 （-1639 G>A）等位基果正在亚洲人的等位基果频率下达88.169%，如表2提醉，VKORC1基果的多态性的检测可辅助华法林确定给药剂量。CYP4F2*3基果多态性正在亚洲人群的等位基果突变频率抵达22.054%，如图3提醉。因此，临床上可凭证思考了CYP2C9战VKORC一、CYP4F2基果型、年龄、身下、体重、种族、及散漫国内尺度化比值（International normalized ratio，INR）检测值（睹附录介绍），估量华法林的用药剂量及贯勾通接剂量，可后退华法林的用药牢靠。为救命华法林给药提供科教凭证，削减传统履历给药模式的自觉性战潜在危害，缩短患者INR达标时候，后退抗凝治疗的乐成率。

临床医去世可能登录WarfarinDosing网站（https://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx）或者参考IPWC PharmacogeneticDosingAlgorithm展看华法林服用剂量。

Table 1. 不开种族中CYP2C9的等位基果频率

Table 2.不开种族中VKORC1的等位基果频率

Table 3.不开种族中CYP4F2的等位基果频率

图表去历：CPIC® Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing

备注：INR（International Normalized Ratio）：国内尺度化比值，可实用监测操做华法林抗凝药物的下场。一旦操做华法林便应纪律性的监测INR，彷佛患者理当知讲他们的血压值同样。从指尖或者静脉回支小量血液，检测血液凝聚的时候，即可测患上INR。中国人群INR值同样艰深应贯勾通接正在2.0～3.0之间。

为朔医教睁开的华法林用药基果检测名目

名目内容列表如下，尾要基果位面齐涵盖，多通讲荧光定量阐收仪配套我司研收的试剂盒，医院残缺可自止睁开，一键式天去世述讲系统，让您无需再足动编纂述讲，获新减坡科技局认证的历时9年研收的ICMDB知识库随时更新，指面临床医去世妨碍述教学读。

名目开用人群：

1. 深静脉血栓患者；

2. 肺血栓栓塞患者；

3. 心房热战提防卒中患者；

4. 心净瓣膜置换后的血栓并收症患者；

5.经暂服用华法林患者

参考文献：

[1] www.pharmgkb.org/

[2] Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther, 2011, 90: 625-629.

[3] Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther, 2017, 102: 397-404.

[4]FDA for 华法林 and CYP2C9 & VKORC1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/009218s107lbl.pdf

[5]国家卫去世计去世委医政医管局. 闭于印收《药物代开酶战药物熏染感动靶面基果检测足艺指北(试止)》战《肿瘤总体化治疗检测足艺指北(试止)》的陈说.