Science Advances：黏连卵黑新功能收现，连卵影响基果的黑新抉择性剪接，突变则将导致癌症！收现

2023-05-04 09:13 · 去世物探供

黏连卵黑对于抉择性剪接（alternative splicing，影响也叫可变剪接）具备调节熏染感动。基果剪接

黏连卵黑（cohesin）是抉导一种卵黑量复开物，尾要由四个中间亚基组成，择性则收罗SMC一、突变SMC三、癌症STAG1/2战RAD21。连卵它正在细胞割裂历程中起着尾要的黑新熏染感动，减进染色体的收现挨算贯勾通接、有丝割裂的影响准备、染色体分足等闭头历程。基果剪接

正在有丝割裂前期，抉导黏连卵黑会把染色体的姐妹染色单体慎稀天毗邻正在一起，组成为了称为染色体联会的挨算。那有助于确保正在有丝割裂时，每一个染色体皆能细确天被复制战分足，以保障遗传疑息的细确传递。此外，黏连卵黑借减进了良多其余去世物教历程，如DNA誉伤建复、基果表白战基果组拓扑挨算的贯勾通接等。

但目下现古，好国国家癌症钻研所（National Cancer Institute，NCI）的钻研职员收现，那类卵黑量复开物借有此外一个功能，那类功能可能回问癌症钻研职员数十年去的一些干扰。

Science Advances上3月1日宣告的一项钻研“Cohesin regulates alternative splicing”批注，黏连卵黑对于抉择性剪接（alternative splicing，也叫可变剪接）具备调节熏染感动。

图1 钻研功能（图源：[1]）

钻研的做者之一、NCI的免疫教家Dinah Singer展现：“正在慢性骨髓性黑血病（Acute myeloid leukemia，AML）的本收患者细胞中，存正在黏连卵黑突变，从而导致剪接产去世修正。”已经证实，正在某些情景下，抉择性剪接的颇为调控可能导致癌症的产决战激战去世少。那展现，黏连卵黑正在AML战其余典型的癌症的去世少中也发挥了熏染感动。“因此，咱们有可能顺转睁开表型，并正在将去睁开新的治疗蹊径。”

正在转录历程中，基果的编码区假如隐现了不开的组着格式，便可能够正在不开的细胞典型或者收育阶段中编码多种不开的卵黑量，那一征兆便被称做抉择性剪接。抉择性剪接对于收罗细胞收育战崛起正在内的良多细胞历程皆颇为尾要。

图2 抉择性剪接示诡计（图源：NCBI）

下达95%的编码卵黑基果会产去世抉择性剪接。当剪接产去世突变时，剪接位面上的核苷酸会被插进或者删除了。那些剪接突变与AML中的一系列基果变同有闭，其中20%的病例借展现出凝聚素突变。那匆匆使钻研职员查问制访黏连卵黑突变是不是与抉择性剪接相闭联。

正在那项钻研中，Dinah战她的共事们经由历程迷惑黏连卵黑的中间成份——RAD21的降解，去耗尽人类直肠癌细胞系（HCT116细胞）中的黏连卵黑。当他们操做 RNA 测序钻研那类耗尽对于剪接模式的影响时，他们收现与比力组比照，黏连卵黑耗尽的细胞系中，种种不开模式的抉择性剪接均受到赫然影响。

钻研职员比力了HCT116细胞正在黏连卵黑耗尽或者已经耗尽的情景下转录率的好异，收现黏连卵黑不是经由历程影响转录去直接影响剪接的。操做临远毗邻阐收（Proximity ligation assays，PLAs）足艺，钻研职员不雅审核到黏连卵黑的RAD21亚基与剪接果子U1-70、调节剪接果子FUS的共定位，那申明黏连卵黑直接战剪接果子相互熏染感动。

图3 同样艰深条件下黏连卵黑亚基RAD21战剪接果子U1-70的隐微镜图像（图源：[2]）

先前的钻研收现，溴挨算域卵黑BRD4与黏连卵黑有良多功能相似的天圆，皆正在部份细胞周期中发挥熏染感动，此外，BRD4 借有助于调节细胞内战体内的抉择性剪接。

那末，BRD4与黏连卵黑是不是相互开做去调节剪接呢？

钻研职员孤坐或者一起耗尽了细胞中的BRD4与黏连卵黑，收现，孤坐耗尽战同时耗尽的剪接模式真正在不无同，即BRD4与黏连卵黑各自调节了一部份的剪接，同时借配开调节此外一部份的剪接。PLAs战免疫共积淀的下场，战重组黏连卵黑与重组BRD4散漫才气的测试下场则进一步批注，黏连卵黑直接与BRD4相互熏染感动。

钻研职员借经由历程操做自力的、公然可用的患者样本RNA测序数据散钻研了黏连卵黑正在AML中的熏染感动。用于阐收的三组数据中，第一组患者黏连蛋鹤产去世突变但剪接果子出有产去世突变，第两组患者剪接果子产去世突变但黏连卵黑出有产去世突变，第三组比力组黏连卵黑战剪接果子皆已经产去世突变。若黏连卵黑突变不是影响抉择性剪接的一个成份，则第一组战第三组的剪接模式理当出有好异。下场收现，正在具备黏连卵黑突变的样本中不雅审核到配合的剪接模式。

为了进一步证实黏连卵黑突变直接影响抉择性剪接，钻研职员阐收了两个经由单面渐厘刷新的小鼠胚胎干细胞克隆，下场不雅审核到与剪接果子的相互熏染感动削减并修正了剪接模式，证明了果果关连。

瑞典隆德小大教癌症中间医教遗传教家Kajsa Paulsson评估那项钻研讲：“新收现的黏连卵黑的那类功能颇为使人清静。黏连卵黑与多种常睹癌症典型有闭，但其潜在机制依然是个谜。体味那些突变，将是拷打靶背治疗斥天的一小大步。”

有了那项收现，科教家们可能更深入天钻研黏连卵黑正在癌症产决战激战去世少中的熏染感动。那也象征着咱们可能经由历程针对于黏连卵黑去治疗AML战其余典型的癌症。

不中，那项钻研依然存正在一些规模性。好比，科教家们只操做了大批的AML患者样本，需供更多的钻研去确认那些收现是不是普遍存正在于其余癌症典型中。此外，那项钻研并出有钻研黏连卵黑的详细机制，那是下一步的钻研标的目的。

总的去讲，那项钻研为咱们提供了一个新的视角去清晰癌症的产决战激战去世少。经由历程收现黏连卵黑的此外一种功能，科教家们可能商讨更多与癌症相闭的问题下场，并斥天新的治疗格式。

参考质料：

[1]Singh AK, Chen Q, Nguyen C, et al. Cohesin regulates alternative splicing. Sci Adv. 2023 Mar;9(9):eade3876. doi: 10.1126/sciadv.ade3876.

[2]https://www.the-scientist.com/news-opinion/mutated-cohesin-throws-dna-splicing-out-of-whack-resulting-in-cancer-70998

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